1983, Bispebjerg Hospital. Mavetarmlæge Jørgen Rask-Madsen anede ikke sine levende råd. To af hans patienter, en mand og en kvinde, havde så løbsk en diarre, at de var ved at blive sindssyge, bogstaveligt talt. Kvinden var indlagt på psykiatrisk afdeling, og manden havde skudt sin hund i den tro, at dyret gjorde ham syg. Rask-Madsen vidste godt, hvad de fejlede. Skrappe antibiotikakure havde dræbt hele arsenalet af gavnlige bakterier i deres tarme og givet plads til den balstyriske mikrotyran Clostridium difficile.
Tilfældigt faldt han over en artikel i tidsskriftet The Lancet om, hvordan en svensk læge havde kureret sin kollega for sygdommen ved at sprøjte afføring fra en rask person ind i endetarmen. Som det første sted i Danmark prøvede de på Bispebjerg Hospital at transplantere menneskelort. Men det virkede ikke.
Med til at behandle de to patienter var speciallæge i klinisk mikrobiologi Michael Tvede, der på det tidspunkt var Danmarks førende ekspert i Clostridium difficile. Da fæcestransplantationen fejlede, gav Rask-Madsen nærmest Tvede en ordre:
»Find ud af, hvad fanden vi skal gøre!«
Et lille års tid efter kom Tvede tilbage med et par 100-milliliter sprøjter indeholdende en brunlig klar suppe. Op i rumpen på de to patienter med sprøjterne, og timer efter var de i bedring. Efter et par dage var de faktisk kureret. Og hvad var der så i sprøjterne?
»Jeg tænkte, at jeg ville prøve at lave en blanding med de mest almindelige tarmbakterier. Så jeg tog nogle bacteroider, nogle clostridier, enterococcer, et par colier og bifidobakterier. Det var sådan i mine øjne de vigtigste,« fortæller Tvede.
En af bakterierne isolerede han i sit barns afføring, mens de andre kom fra forskellige donorer. De 12 bakteriestammer, som indgår i den efterhånden legendariske »Tvedes blanding«, opbevarer han hver for sig i en fryser. Når der er brug for dem, tager han dem op, opformerer dem og mikser dem med hjælp fra en laborant.
»Lugten er lidt krads, men jeg har lært at trække vejret gennem munden,« som han siger.
Selvom flere ældre hospitalslæger instruerer de yngre kolleger i at »ringe til Tvede, hvis intet andet virker«, er blandingen dog aldrig blevet anerkendt og udbredt. Tvede er i årevis blevet opfattet som en maverick, man ikke skulle tage alt for alvorligt.
Med tiden blev rene fæcestransplantationer – også kaldet fækal mikrobiota transplantation (FMT) – mere udbredt end Tvedes bakterieblanding, og de er i disse år godt på vej til at blive en milliardindustri. Men sikre er FMT-behandlinger ikke, og nu kan det vise sig, at Tvedes fremgangsmåde alligevel er overlegen. Den gale mand er blevet pioner.
Op gennem 00erne bredte Clostridium difficile-epidemien sig i Vesten, nok på grund af overforbrug af antibiotika. I USA alene døde 29.000 af sygdommen i 2011. Herhjemme rammes lidt under 4000 årligt, og dødeligheden er på omkring 20 procent uden brug af FMT. De ramte, ofte svækkede ældre, er så invaliderede, at de er lænket til et toilet – trætte og underernærede. Eneste middel i mange år var antibiotikummet vancomycin. Altså slukkede man ild med ild, og ofte kom sygdommen alligevel tilbage igen og igen. Anekdotisk forsøgte lægerne sig med FMT, og anekdotisk blev folk raske. Nogle desperate syge kunne også fortælle, hvordan de var blevet hjemmekureret efter at have klattet partnerens afføring i en blender og tilsat saltvand.
Vendepunktet kom i 2013, da den hollandske endokrinolog Max Nieuwdorp sammen med kolleger i The New England Journal of Medicine på baggrund af et randomiseret klinisk forsøg kunne vise, at ni ud af ti blev kureret for Clostridium difficile efter FMT. Herefter tog tingene fart. En række studier kunne også vise en sammenhæng mellem en mindre mangfoldig tarmflora og sygdomme som kronisk tarmbetændelse, irritabel tyktarm, dissemineret sklerose, Parkinsons, Alzheimers, tyktarmskræft, autisme, allergi og type 2-diabetes. Også fedme blev koblet til en ændret tarmflora, og samme Nieuwdorp antydede, at FMT kunne bruges som en form for slankekur. Det såkaldte mikrobiom i tarmen blev alle dårligdommes ground zero, og modgiften blev sund fæces.
Industrien fik hurtigt øjnene op for, at der var penge i lort, og i USA har udviklingen betydet, at en strid mellem industrien og lægerne er brudt ud. Medicinalvirksomheder som Rebiotix Inc., Seres Therapeutics og Seed Health ønsker, at donorafføring brugt til behandlinger klassificeres som medicin og ikke som væv. Lægerne på den anden side mener selvsagt, at de fortsat skal have lov til at behandle livstruede patienter uden at tvinges igennem tidskrævende og fordyrende lægemiddelprocedurer. Lort hører hjemme i samme kategori som blod og knoglemarv, argumenterer de.
»Vi risikerer at få et dårligere og et dyrere produkt, hvis donorafføring markedsføres kommercielt,« siger Christian Lodberg Hvas, overlæge og klinisk lektor i mave-tarm-sygdomme på Aarhus Universitetshospital.
I Aarhus er de begyndt at behandle patienterne med kapsler – op til 30 i alt skal patienten sluge. Andre steder gives donorafføringen rektalt eller via en næsesonde.
Ifølge Hvas blander virksomhederne afføring fra flere donorer sammen for at få et mere ensartet produkt, men ulempen kan vise sig at være en lavere effekt, end når afføring fra én donor transplanteres til én patient.
USAs lægemiddelstyrelse FDA afgjorde i 2013, at donorfæces skal klassificeres både som væv og medicin. Det sidste betyder, at FMT-behandlinger skal godkendes på linje med andre lægemidler. Myndigheden indførte dog en afgørende dispensation, som gjorde, at hospitalerne kunne blive ved med eksperimentelt at bruge FMT til Clostridium difficile, men den 4. november i år kommer FDA med en ny kendelse, og den kan betyde, at dispensationen ryger.
I Europa frygter lægerne, at EU-kommissionen vil læne sig op ad amerikanerne, for endnu mangler der fælles EU-regler.
Sammen med kolleger i hele Europa offentliggør Hvas et brev i næste udgave af den europæiske gastroenterologi-sammenslutnings eget tidsskrift, hvori de opfordrer til, at fæces i EU behandles som væv. Brevet kommer kort efter, at både den amerikanske og den europæiske brancheorganisation for medicinalvirksomheder, der ønsker at tilbyde FMT, har opfordret henholdsvis FDA og EU-Kommissionen til at gøre FMT til en medicinsk behandling. De europæiske læger henviser til det velfungerende bloddonorsystem med blodbanker og frivillige bloddonorer som et eksempel til efterfølgelse for håndteringen af fæces. I Aarhus rekrutterer de netop fæcesdonorer via blodbankerne.
»Vi spørger bloddonorerne, mens de sidder med nålen i armen,« siger Hvas. »95 procent siger ja.«
Industrien har dog især ét kort, som de spiller igen og igen: sikkerheden. Uden kontrol kan de enkelte læger blande afføring på slump med køkkenredskaber, og manglen på en standardiseret, godkendt opskrift er livsfarlig, advarer firmaerne. I juni fik de ret. To patienter fik en E. coli-infektion ind i kroppen under en FMT-behandling. En af dem døde.
»Vi ved godt, at der er en ukendt potentiel risiko ved FMT. Fem procent bliver syge af behandlingen, men hvad er egentlig farligst? Vancomycin er heller ikke uproblematisk,« siger Hvas, der påpeger, at man aldrig kan lave ens fæceskapsler på samlebånd, for »det, der kommer ud af hr. Petersen, er ikke det samme som det, der kommer ud af fru Sørensen«. Donorafføring i Danmark screenes dog for multiresistente bakterier, og donorerne helbredsundersøges løbende.
Michael Tvede ved præcis, hvad der er i hans blanding. Derfor er den gamle eksperimentalist igen blevet aktuel, for han kan tilbyde et sikkert alternativ til FMT. Tvede gik på pension i 2014, men stiftede et par år efter firmaet MT-MicroSearch, og i 2017 blev bakterieblandingen godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
»Jeg har bare ingen tilladelse til at markedsføre den, men jeg har fået et varemærke: Eighty-86-Six,« fortæller Tvede. Han er hjulbenet som en rytter, og i udtrådte kondisko, jeans og læderjakke viser han sin støjsnurrende skabsfryser med de gamle bakterier fra 80erne frem i de nye omgivelser i Copenhagen Bio Science Park. »86 er i Amerika slang for ’get rid of it’.«
Officielt hedder Tvedes blanding Rektal Bakteriel Instillation. Flere forskerhold og firmaer rundtom i verden forsøger i disse år at kopiere Tvede ved at lave deres egen bakterieblanding, men Tvedes opskrift er unik, og ingen har endnu indhentet hans 30 år lange forspring.
For at Tvedes frostpakker kan blive til et dansk eksporteventyr, skal virkningen dog dokumenteres, og i 2016 gik ph.d.-studerende Anne Rode fra Sjællands Universitetshospitals gastroenterologiske sektion i gang med at teste, om Tvedes blanding var lige så god som FMT til at behandle Clostridium difficile. Hendes resultater blev fremlagt på en konference i Barcelona i sidste uge.
»Det ville jo være ideelt ud fra et sikkerhedshensyn, hvis den her specifikke blanding var bedst, men desværre, den ser ikke ud til at virke lige så godt som FMT,« siger Rode, som dog skynder sig at tilføje: »Det betyder ikke, at vi fuldstændig skal opgive den.«
76 procent af FMT-gruppen i det kliniske forsøg blev raske. Kun halvdelen af dem, som fik Tvedes blanding, blev kureret. Set med positive briller var blandingen dog lige så effektiv som vancomycin.
»Det er trods alt noget, for et af vores mål er jo at komme af med de her lange bredspektrede antibiotikakure. Nogle af dem med tilbagevendende Clostridium difficile er nærmest afhængige af vancomycin, og den skal altså tages syv uger i træk hver gang,« siger Rode.
Morten Helms, overlæge på Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, har været en af Tvedes faste kunder gennem årene. Over 100 af hans patienter har fået bakterieblandingen. Helms har også været involveret i det nye studie, og da han hørte om resultaterne, lavede han sin egen optælling i patientdatabasen. Der er godt nok ikke tale om et randomiseret forsøg, men de erfaringsbaserede tal viser, at bakterieblandingen og FMT er lige gode.
»65 procent blev kureret med bakteriekulturen hos os. Det er vel at mærke blandt dem, som har haft mindst to tilbagefald af Clostridium difficile på trods af antibiotikakure. De patienter har i den grad ryggen mod muren. Ved FMT-behandlinger var tallet 63-64 procent. Bakteriekulturen var og forbliver vores førstevalg frem for FMT, når antibiotika ikke virker,« slår Helms fast.
Rodes ph.d.-studie er dog ikke kun interessant på grund af sammenligningen af fæcesbehandlinger. Hun sætter fingeren på en meget fundamental mangel i forskningen. Vi aner simpelthen ikke, hvorfor FMT og Tvedes blanding virker, og små ændringer kan give store udsving i succesraten.
»Bakterierne er valgt ud fra, at de mangler hos syge, men vi er nødt til at gå tilbage og se på, hvad der faktisk virker,« siger hun om behovet for mere grundforskning.
Faktisk er hele feltet blevet ramt af en realitetsmavepuster det seneste år. Flere store studier har vist, at godt nok kan FMT ændre folks tarmflora, men ud over personer med Clostridium difficile er der ikke mange, som bliver raske af den grund.
Den førnævnte hollænder Max Nieuwdorp, der for bare syv år siden var protagonisten i eventyret om lort, turnerer nu rundt til konferencer og fortæller, at kosten, ikke tarmfloraen, er afgørende for at kurere type 2-diabetes og fedme.
»De her fæcestransplantationer til overvægtige fra raske, slanke donorer gav godt nok en effekt på insulinfølsomheden efter seks uger – men den var forsvundet igen efter 18 uger,« fortæller professor Filip Krag Knop fra Center for Klinisk Metabolisk Forskning, Gentofte Hospital, der har arbejdet tæt sammen med hollænderne.
En forklaring kan være, at vi har undervurderet, hvor svært det er for de donerede bakterier at overleve i en fremmed tarm. Knop forklarer, at de gamle bakterier måske bare med tiden slår de nytilkomne ihjel, fordi de gamle er bedre tilpassede til lige præcis den tarm, de lever i. De tider er derfor ovre, hvor »det væltede ud med artikler i Nature og Science om sygdomme, som kunne kureres med FMT«, siger Knop.
Han stod selv bag et forsøg, som skulle teste, om tarmbakterier vitterlig har stor betydning for kroppens evne til at håndtere kulhydrater i kosten, sådan som nogle teorier om mikrobiomet tilsiger. En dårlig evne til at omsætte kulhydrater er koblet til fedme og type 2-diabetes. Knops gruppe udryddede tarmbakterierne med antibiotika hos raske, unge mænd. Før og efter testede de, hvor gode mændenes kroppe var til at bearbejde et kulhydratrigt måltid.
»Vi fandt overhovedet ingen forskel. Der mistede jeg lidt troen på, at moduleringen af tarmens bakterier i sig selv kan give dramatiske ændringer af sukkerstofskiftet,« siger Knop. Nul-fundet kom på trods af, at mændenes tarmflora faktisk blev ændret af antibiotikummet – og gendannede sig selv få måneder efter.
Som et britisk-amerikansk forskerhold skrev i The Lancet i august, aner vi ikke, hvad der er virkning og årsag: »Et stigende antal sygdomme er blevet karakteriseret ved specifikke ændringer i kompositionen og funktionaliteten af tarmens mikrobiom, men om ændringerne er årsagen til, en konsekvens af eller en tilfældighed ved en given sygdom, er fortsat i høj grad uvist.«
Med erkendelsen af, at afføring fra tynde til tykke ikke kan stoppe fedmeepidemien, er der skåret en stor luns af medicinalindustriens fremtidige guldkalv. Og det blev for nylig værre endnu. To studier viste, at FMT ej heller kunne afhjælpe irritabel tyktarm, som giver millioner verden over oppustede, forstoppede og tynde maver, og som kan gøre opfinderen af en kur til milliardær på en weekend. Et af de studier er dansk, og resultaterne er mildest talt besynderlige:
»Både placebogruppen og den aktive gruppe fik det bedre af behandlingen,« begynder overlæge og klinisk lektor Andreas Munk Petersen fra gastroenheden på Hvidovre Hospital, der ledte studiet. Det var ikke uventet. I forsøg med irritabel tyktarm er der ofte en høj placeboeffekt. Petersen tilføjer dog: »Men placebogruppen fik det bedre bedre end den aktive gruppe.«
Han forklarer, at den aktive gruppe fik bivirkninger som luft i maven, som gjorde, at placebogruppen kom mest lindret ud af forsøget.
De danske resultater har dog fået modspil, for også i sidste uge kunne et norsk forskerhold fortælle, at de faktisk finder en lille effekt af FMT på irritabel tyktarm. Det er anden gang, nordmændene kan fremvise positive resultater, og for Petersen og de andre fæcesforskere understreger det blot, hvor spæd forskningen er.
»Vi er nødt til at gå mere systematisk til værks, hvis vi skal gøre os håb om at finde en kur,« siger han, overbevist om at en blanding a la Tvedes er fremtiden.
Kineserne brugte en »gul suppe« baseret på afføring til behandling af madforgiftning og diarré allerede i det 4. århundrede, og beduiner har længe spist kamellort som en kur mod dysenteri. Tvede har derfor svært ved at forstå, at det kunne tage så lang tid for Vestens læger at indse potentialet. Nu håber han, at tiden endelig er moden til, at nogen vil opkøbe eller samarbejde med hans firma og måske udvikle kapsler med frysetørrede udgaver af de 12 bakterier, for holdbarheden på hans færdige blandinger er i øjeblikket kun otte timer.
»Det kan godt være, det er mit barn og alt det her, men hvis nogen kommer med en pose penge, så værsgo. Måske når det at blive en succes, inden jeg dør,« konstaterer han, kort inden Morten Helms fra Hvidovre Hospital ringer og bestiller endnu en omgang Tvedes blanding til en hårdt ramt Clostridium-patient.
